Mécanismes fondamentaux et physiopathologiques impliqués dans l’ataxie

À propos

Les ataxies héréditaires sont un ensemble hétérogène de troubles neurologiques gravement invalidants causés par la dégénérescence du cervelet et/ou de la moelle épinière. La prévalence des ataxies héréditaires est estimée à 1/20 000 individus en Europe, et pourtant il n’existe pas de traitement spécifique pour la plupart d’entre elles.

Notre recherche se concentre sur la compréhension de la physiopathologie de l’ataxie, la découverte de biomarqueurs de la maladie et le développement d’approches thérapeutiques. En outre, en étroite collaboration avec les cliniciens, nous développons de nouveaux outils de diagnostic pour l’ataxie cérébelleuse et identifions de nouveaux gènes responsables de l’ataxie.

Nous nous intéressons principalement à deux ataxies récessives différentes, l’ataxie de Friedreich (FA) et l’ataxie cérébelleuse récessive autosomique 2 (ARCA2), liées à deux voies mitochondriales essentielles, à savoir la biosynthèse du cluster fer-soufre (ICS) et la biosynthèse de la coenzyme Q10 (CoQ10) respectivement : la FA appartient à la famille des maladies à répétition trinucléotidique, qui sont causées par des mutations dynamiques présentant une instabilité (expansion/contraction) dans la lignée germinale et dans des cellules somatiques sélectives.

L’ataxie de Friedreich (FA), l’ataxie récessive la plus courante, se caractérise par une ataxie progressive de la démarche et des membres, associée à une cardiomyopathie hypertrophique et à une augmentation de l’incidence du diabète. La principale mutation est une expansion de la répétition GAA dans le premier intron du gène FXN gène. Dans l’AF, l’expansion GAA entraîne une hétérochromatinisation du locus qui se traduit par une diminution drastique de la transcription du gène FXN. La maladie résulte d’une perte de fonction de FXN la frataxine, une protéine mitochondriale hautement conservée impliquée dans la biogenèse des CSI, qui sont des cofacteurs protéiques essentiels impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires.

L’ataxie cérébelleuse autosomique récessive 2 (ARCA2) se caractérise par une ataxie et une atrophie cérébelleuses et est associée à une intolérance à l’effort. La plupart des patients présentent un léger déficit en CoQ10 dans les biopsies musculaires. L’ARCA2 résulte de mutations dans le gène ADCK3/COQ8A qui code pour une protéine mitochondriale jouant un rôle régulateur dans la biosynthèse de la CoQ10.