Comprendre la vulnérabilité médiée par les circuits dans la SCA1

Description

Résumé L’ataxie spino-cérébelleuse de type 1 (SCA1) est une maladie neurodégénérative mortelle causée par une expansion de polyglutamine (PolyQ) dans la protéine Ataxin-1, qui est impliquée dans la régulation de la transcription. La protéine ATXN1 est exprimée dans tout le système nerveux central, mais l’expression de la protéine mutée affecte principalement les cellules de Purkinje (PC), la seule sortie du cortex cérébelleux. Au niveau du circuit, on observe des altérations fonctionnelles précoces impliquant la fibre grimpante, la principale entrée excitatrice dans les CP, ce qui entraîne une altération de l’activation des protéines impliquées dans la transmission synaptique, mais on sait peu de choses sur l’équilibre excitation/inhibition (E/I) du circuit cérébelleux dans le contexte du SCA1. Nous montrons, grâce à l’imagerie in vivo chez des souris en comportement, qu’il existe une suractivation sélective des interneurones de la couche moléculaire (MLI) dans Sca1154/2Q qui pourrait contribuer ou déterminer la dégénérescence des PC dans le SCA1. En outre, l’hyperconnectivité entre les MLI et les PC à l’aide de DREADD excitateurs imite la plupart des caractéristiques pathologiques spécifiques au SCA1, y compris l’incoordination motrice. Enfin, en utilisant les DREADD, nous modulons la fonctionnalité des MLI pour restaurer la fonctionnalité des PC et améliorer les déficiences motrices. Nos résultats identifient des changements précoces du réseau dans le cervelet de souris Sca1154/2Q présymptomatiques et révèlent que la modulation des composants synaptiques dans le cortex cérébelleux à n’importe quel stade de la maladie peut améliorer les symptômes moteurs de la pathologie.

L’hyperactivité des interneurones de la couche moléculaire précoce déclenche la dégénérescence des neurones de Purkinje dans l’ACS1. Neuron. 2023 ; 111 : 2523-2543

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