Neurodégénérescence liée à la CHCHD10 : du gène à l’approche thérapeutique

Description

Résumé L’identification d’une mutation ponctuelle (p.Ser59Leu) dans le gène CHCHD10 a été la première preuve génétique qu’un dysfonctionnement mitochondrial peut déclencher une maladie du motoneurone (MND). La création de différents modèles cellulaires nous a permis de comprendre certaines des étapes de la mort neuronale, notamment le rôle central du désassemblage du complexe MItochondrial contact site and Cristae Organizing System (MICOS), qui entraîne la déstructuration des cristaux mitochondriaux. Les maladies associées à CHCHD10 ont un large spectre clinique et les souris Chchd10S59L/+ récapitulent tous les phénotypes présentés par les patients avec une myopathie mitochondriale, une cardiomyopathie et des caractéristiques typiques de la MND. Des données récentes montrent que ces animaux constituent également un modèle pour la démence frontotemporale observée chez les patients. La dissection des voies cellulaires perturbées par l’expression des allèles mutants de CHCHD10 contribue au développement de nouvelles approches thérapeutiques. En utilisant un criblage de médicaments à haut débit basé sur la levure pour rechercher des molécules approuvées par la FDA qui sauvent les effets délétères du désassemblage du MICOS, nous avons identifié le nifuroxazide (NFX), une molécule antibactérienne. Le NFX sauve la fragmentation du réseau mitochondrial et les anomalies des cristae trouvées dans les fibroblastes des patients CHCHD10S59L/+. Cette molécule diminue également la mort dépendante des caspases des motoneurones humains dérivés d’iPSCs porteurs de la variante p.Ser59Leu. Les effets positifs du NFX sur les paramètres mitochondriaux dans les cellules CHCHD10S59L/+ dépendent de KIF5B, une protéine impliquée dans le transport mitochondrial, reliant l’organisation des cristae et la machinerie de transport. Nos résultats identifient le NFX et certains analogues structurels comme des molécules thérapeutiques potentielles pour les troubles associés au désassemblage du MICOS, y compris la maladie du motoneurone de type sclérose latérale amyotrophique.