Décryptage du rôle de la PAR dans le métabolisme du NAD+ et de la PARylation dans la santé des muscles squelettiques et des cellules satellites

Description

Résumé Les polymérases poly-ADP-Ribose (PARP) sont une famille de protéines qui consomment du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+ ; une forme de vitamine B3) pour modifier les protéines dans un processus appelé poly-ADPribosylation ou PARylation. Plus précisément, les PARP fixent de manière covalente des groupes ADP-ribose dérivés du NAD+ aux protéines, qui peuvent ensuite être éliminés par la PAR glycohydrolase (PARG). La signalisation de la PARylation a été identifiée comme une réponse cellulaire aux facteurs de stress génotoxiques avec son rôle principal dans le processus de réparation de l’ADN, mais elle a maintenant été associée à la glycolyse, à la modulation de la chromatine, à la différenciation, à la méthylation et à la réplication. Nos travaux antérieurs ont démontré que la disponibilité du NAD+ est essentielle au maintien de la santé musculaire. En particulier, nous avons montré que la réduction de la fonction des CSM chez les souris âgées est associée à des niveaux réduits de NAD+ et que le traitement avec le précurseur du NAD+, le nicotinamide riboside, rajeunissait les CSM et améliorait leur capacité de régénération musculaire. Nous avons également montré que les niveaux de NAD+ sont limités dans les muscles des modèles murins de dystrophie musculaire en raison d’une signalisation PARylation élevée. Compte tenu de l’augmentation de l’utilisation et du développement de produits pharmaceutiques qui modifient l’homéostasie du NAD+ et le statut de PARylation, nous avons entrepris d’examiner la pertinence physiologique de ces changements dans le muscle au cours de la santé, de la maladie et de la régénération.

Une méta-analyse des résultats de la quantification du NAD(P)(H) révèle une variabilité entre les tissus des mammifères. Azouaoui D, Choinière MR, Khan M, Sayfi S, Jaffer S, Yousef S, Patten DA, Green AE, Menzies KJ. Sci Rep. 2023 Feb 11;13(1):2464. doi : 10.1038/s41598-023-29607-8.

GCN5 maintient l’intégrité musculaire en acétylant YY1 pour promouvoir l’expression de la dystrophine. Addicks GC, Zhang H, Ryu D, Vasam G, Green AE, Marshall PL, Patel S, Kang BE, Kim D, Katsyuba E, Williams EG, Renaud JM, Auwerx J, Menzies KJ. J Cell Biol. 2022 Feb 7;221(2):e202104022. doi : 10.1083/jcb.202104022. Epub 2022 Jan 13

La réplétion en NAD+ améliore la fonction musculaire dans la dystrophie musculaire et contrecarre la PARylation globale. Ryu D, Zhang H, Ropelle ER, Sorrentino V, Mázala DA, Mouchiroud L, Marshall PL, Campbell MD, Ali AS, Knowels GM, Bellemin S, Iyer SR, Wang X, Gariani K, Sauve AA, Cantó C, Conley KE, Walter L, Lovering RM, Chin ER, Jasmin BJ, Marcinek DJ, Menzies KJ, Auwerx J. Sci Transl Med. 2016 Oct 19;8(361):361ra139. doi : 10.1126/scitranslmed.aaf5504

La réplétion en NAD⁺ améliore la fonction mitochondriale et la fonction des cellules souches et augmente la durée de vie chez les souris. Zhang H, Ryu D, Wu Y, Gariani K, Wang X, Luan P, D’Amico D, Ropelle ER, Lutolf MP, Aebersold R, Schoonjans K, Menzies KJ, Auwerx J. Science. 2016 Jun 17;352(6292):1436-43. doi : 10.1126/science.aaf2693. Epub 2016 Apr 28