Exploration de la biologie des neurofilaments et de l’autophagie dans les maladies neuromusculaires : de la neuropathie axonale géante à la maladie de Charcot-Marie-Tooth

Description

Résumé Notre groupe s’intéresse aux maladies neuromusculaires héréditaires, et en particulier aux formes axonales de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Nous nous concentrons sur une forme apparentée grave, appelée neuropathie axonale géante (GAN), qui entraîne une perte rapide des capacités sensori-motrices dans la périphérie et se propage ensuite largement au système nerveux central. Notre groupe a identifié le gène GAN et sa protéine défectueuse, la Gigaxonin-E3 ligase, et a mis au point des outils de diagnostic permettant de distinguer la GAN des CMT apparentés. En outre, nous avons modélisé la GAN dans des cellules de patients, des souris et des poissons zèbres afin d’étudier les dysfonctionnements pathologiques et de traduire nos recherches en produits thérapeutiques. Je présenterai en particulier nos conclusions sur le rôle central de la Gigaxonine-E3 ligase dans le contrôle de processus biologiques clés : L’organisation des neurofilaments et plus généralement des filaments intermédiaires, l’induction de l’autophagie et la spécification des neurones médiée par Sonic Hedgehog. En outre, les résultats obtenus dans la mise au point de méthodologies thérapeutiques pertinentes pour la GAN seront discutés. Compte tenu de l’évolution du paysage des CMT, qui met désormais en évidence l’implication du système nerveux central et les modalités fonctionnelles communes avec le GAN, nous aimerions proposer le GAN comme une forme clé de CMT pour comprendre la complexité de la biologie des CMT. Enfin, je présenterai les nouvelles orientations scientifiques que nous entreprenons, qui s’étendent du GAN à d’autres maladies CMT, avec les neurofilaments au centre de notre attention.

Mécanismes et fonctions 1. La répression de Sonic Hedgehog est à l’origine des déficits moteurs induits par la mutation de la gigaxonine dans la neuropathie axonale géante. Arribat Y*, Mysiak KS*, Lescouzères L, Boizot A, Ruiz M, Rossel M, Bomont P. J Clin Invest. 2019 Dec 2;129(12):5312-5326 2. Gigaxonin E3 ligase governs ATG16L1 turnover to control autophagosome production. Scrivo A, Codogno P, Bomont P. Nat Commun. 2019 Feb 15;10(1):780. 3. Les mutations de la gigaxonine associées à la neuropathie axonale géante altèrent la dégradation des protéines du filament intermédiaire. Mahammad S, et al. J Clin Invest. 2013 May;123(5):1964-75.

L’instabilité de la protéine BTB-KELCH Gigaxonin provoque la neuropathie axonale géante et constitue un nouveau test de diagnostic pénétrant et spécifique. Boizot A, Talmat-Amar Y, Morrogh D, Kuntz NL, Halbert C, Chabrol B, Houlden H, Stojkovic T, Schulman BA, Rautenstrauss B, Bomont P. Acta Neuropathol Commun. 2014 Apr 24;2:47.

Cliniques et génétique 5. Neuropathie axonale géante. Kuhlenbäumer G, Timmerman V, Bomont P. In : Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® . Seattle (WA) : Université de Washington, Seattle ; 1993-2020. 6. Le gène codant pour la gigaxonine, un nouveau membre de la famille des répétitions BTB/kelch du cytosquelette, est muté dans la neuropathie axonale géante. Bomont P, Cavalier L, Blondeau F, Ben Hamida C, Belal S, Tazir M, Demir E, Topaloglu H, Korinthenberg R, Tüysüz B, Landrieu P, Hentati F, Koenig M. Nat Genet. 2000 Nov;26(3):370-4.