Cibler les cellules souches musculaires au cours du vieillissement : des mécanismes à la découverte et à la validation clinique d’activateurs nutritionnels

Description

Résumé La capacité de régénération des muscles squelettiques repose sur l’activité des cellules souches musculaires (CSM), une population de cellules souches résidentes qui permet la réparation des myofibres après un exercice intense ou des blessures, et contribue à l’homéostasie et au renouvellement des tissus. Le vieillissement et les maladies musculaires altèrent la fonction des CSM, ce qui entraîne une altération de la capacité de régénération et une perte progressive de la masse et de la force des muscles squelettiques. Dans un premier projet, nous avons généré un nouveau modèle de souris StemRep à double couleur Pax7 et Myf5 in vivo pour étudier l’hétérogénéité des CSM. Des niveaux élevés de protéine Pax7 et de faibles niveaux de Myf5 délimitent une sous-population de MuSC profondément quiescente avec une division asymétrique plus élevée et des dynamiques distinctes d’activation, de prolifération et d’engagement. Le vieillissement réduit principalement les MuSC à faible taux de Myf5 et oriente le pool de cellules souches vers des cellules à fort taux de Myf5, dont la quiescence et la capacité d’auto-renouvellement sont moindres. Dans l’ensemble, nous établissons le modèle StemRep comme un outil polyvalent pour étudier l’hétérogénéité des CSM et élargir notre compréhension de la fonction de Myf5 dans la régulation de la quiescence et de l’auto-renouvellement des CSM dans les muscles homéostatiques, régénérants et âgés. Dans un second projet, nous avons utilisé un crible d’imagerie à haut contenu de molécules naturelles pour identifier la nicotinamide (NAM) et la pyridoxine (PN) comme des nutriments bioactifs puissants issus du métabolisme de la vitamine B qui stimulent de manière synergique l’activité des CSM, tout en ayant des antécédents d’utilisation humaine sûre. Dans les cohortes cliniques humaines ou les modèles précliniques, les niveaux endogènes de NAM et de PN bioactif diminuent au cours du vieillissement et sont associés de manière interdépendante à la masse musculaire et à la vitesse de marche. Un traitement oral avec une combinaison de NAM/PN accélère la réparation musculaire in vivo en stimulant les MuSC et améliore la récupération de la force musculaire. Dans un essai clinique humain randomisé contrôlé par placebo utilisant la régénération musculaire induite par la contraction excentrique chez des volontaires sains, la supplémentation orale en NAM/PN a été bien tolérée et a stimulé l’activité myogénique des CSM détectée par l’augmentation du nombre de cellules positives à MyoD et Myogénine dans les biopsies musculaires au cours de la récupération. Collectivement, nos résultats établissent que NAM/PN est une intervention nutritionnelle prometteuse qui stimule les MuSC, améliore la réparation musculaire et atténue le déclin musculaire au cours du vieillissement, et ouvre de nouvelles opportunités pour améliorer la récupération musculaire et gérer la capacité de régénération dans les troubles musculaires par le biais de la nutrition.

La trigonelline est un précurseur du NAD+ qui améliore la fonction musculaire au cours du vieillissement et qui est réduite dans la sarcopénie humaine. Membrez, Migliavacca , Christen,… JT Treebak,… Koopman, Lynch G, Sorrentino V et Feige JN. Nature Metabolism, 2024, Mar 6(3):433-447.

La stimulation par l’apeline de la niche des cellules souches du muscle squelettique vasculaire améliore la réparation endogène chez les souris dystrophiques. Le Moal E, Liu Y, Collerette-Tremblay, , …, Feige JN, Auger-Messier M, Dumont NA, Bentzinger CF. Science Transl Med, 2024 Mar 20;16(739)

L’uniporteur de calcium mitochondrial (MCU) favorise le métabolisme énergétique et la mobilité des muscles en régulant l’état redox des mitochondries. Weiser A, Hermant A, …, Sorrentino V, Feige JN & De Marchi U. Redox Biology, 2023, 64:102759

Preuve d’une contraction inefficace et d’une activité mitochondriale anormale dans la sarcopénie à l’aide de la spectroscopie par résonance magnétique. Stephenson MC, Ho, …, Feige JN, Merchant RA, Tay SKH. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2023, 14(3):1482-1494

Une niche de cellules souches multicellulaires conçue pour la dérivation en 3D de progéniteurs myogéniques humains à partir d’iPSC. Mashinchian O, De Franceschi F, … G, Dumont NA, Lutolf MP, Feige JN*, Bentzinger CF* EMBO J, 2022, 41(14):e110655. *: co-senior author

La capacité oxydative mitochondriale et la biosynthèse du NAD+ sont réduites dans la sarcopénie humaine, toutes ethnies confondues. Migliavacca, E., Tay, S.K.H., Patel, H.P., …Karnani, N., Feige, JN. Nature Communications, 2019, 10(1), 5808

Le vieillissement perturbe la fonction des cellules souches musculaires en altérant la sécrétion des signaux matricellulaires WISP1 à partir des progéniteurs fibro-adipogènes. Lukjanenko L, Karaz S, Stuelsatz P, …, Rudnicki MA, Bentzinger CF, Feige JN. Cell Stem Cell, 2019, S1934-5909(18)30604-0.

L’exerkine apeline inverse la sarcopénie associée à l’âge. Vinel C, Lukjanenko L,…, Feige JN, Vellas, Valet P, Dray C. Nature Medicine 2018, 24(9):1360-1371.

La perte de fibronectine dans la niche des cellules souches âgées affecte la capacité de régénération du muscle squelettique chez la souris. Lukjanenko L, Jung MJ, Hegde N, … , von Maltzahn J, Feige JN*, Bentzinger CF*. Nature Medicine 2016, 22(8):897-905. *coauteur principal