L’épigénétique au service de l’immunité et de l’inflammation

Description

Résumé La fonction de la chromatine dépend largement de sa structure sous-jacente. L’histone H1 est un acteur clé de l’organisation 3D des nucléosomes et des fibres chromatiniennes. Cependant, la manière dont H1 y parvient est le principal défi auquel la communauté épigénétique a été confrontée pendant des décennies. Ici, je décrirai d’abord à une plus haute résolution les transitions conformationnelles du nucléosome et du filament de chromatine induites par la liaison de l’histone H1 et les structures condensées qui en résultent. Quelques données sur l’élasticité des chromosomes mitotiques natifs seront également présentées.

Les processus liés à l’ADN (expression génétique, réparation de l’ADN, réplication de l’ADN, mitose, etc.) nécessitent le dépliage de la chromatine condensée liée à H1, puis son repliage afin de préserver l’homéostasie du noyau. Les variants d’histones sont des facteurs épigénétiques clés, profondément impliqués dans la dynamique de la chromatine. La deuxième partie de l’exposé sera consacrée à la variante d’histone H2A.Z. H2A.Z est une protéine essentielle, impliquée dans la grande majorité des processus nucléaires. Cependant, la façon dont H2A.Z présente de telles fonctions pléiotropes reste obscure. Nous avons abordé cette question en utilisant la génétique de la souris et une large cohorte d’approches de biologie moléculaire et cellulaire et d’épigénétique. La déplétion de H2A.Z dans les cellules souches de la couche basale de l’épiderme entraîne l’activation des trois principales voies cytosoliques de détection de l’ADN, à savoir cGAS/STING, l’inflammasome AIM2 et les récepteurs Toll-like, ce qui suggère la présence d’auto-ADN dans le cytoplasme. Nous apportons la preuve que cet ADN provient, lors de la déplétion de H2A.Z, de l’accumulation de défauts mitotiques, de micronoyens, de boucles R, de fourches de réplication bloquées, de la dé-répression de répétitions d’ADN distinctes et de mitochondries structurellement altérées. Ces changements provoquent une profonde réponse immunitaire innée, conduisant à l’activation des gènes répondant à l’interféron et à un fort phénotype d’inflammation. Nos données identifient H2A.Z comme un médiateur épigénétique majeur de l’intégrité du génome, et sa déficience affecte l’organisation globale du génome et l’homéostasie nucléaire.

Au cours des dernières années, notre laboratoire s’est beaucoup intéressé à l’étiologie des maladies épigénétiques et rares. À la fin de l’exposé, certaines de nos données sur le syndrome de Rett, une maladie neurodéveloppementale très grave, et sur le syndrome de Rahman, une maladie rare récemment identifiée et liée à des mutations dans l’histone H1 de liaison, seront également présentées.

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