Épissage : quand “mineur” signifie “de la plus grande importance”

Description

Résumé L’épissage est un processus bien connu qui consiste à retirer des ARN pré-messagers des séquences introniques reconnues grâce à leurs sites d’épissage consensuels par un grand complexe ribonucléoprotéique, le spliceosome. Le spliceosome est composé de 5 petits ARN nucléaires (snRNA) liés à des protéines, appelées petites ribonucléoprotéines nucléaires (snRNP), et d’un grand nombre de facteurs et de complexes protéiques supplémentaires. Il existe deux types de spliceosomes et deux types d’introns dans la plupart des organismes, un fait surtout connu des spécialistes de l’épissage : les introns majeurs, les “classiques”, et les introns mineurs, appelés ainsi parce qu’ils représentent <1% du nombre total d’introns dans la plupart des espèces. Leur nombre varie cependant considérablement, le champion étant la moisissure visqueuse avec plus de 20 000 introns mineurs, contre seulement 19 chez la drosophile et aucun chez C. elegans et S. cerevisiae. Chez l’homme, la souris et le poisson zèbre, on trouve ~850 introns mineurs dans ~750 gènes, parmi lesquels – fait largement ignoré – certains gènes qui jouent un rôle majeur dans des maladies telles que PTEN, STK11, BRAF (cancer), et XPO7, CUL1, SETD1A ainsi que tous les gènes CACNA et SCN (troubles neurologiques et mentaux).

Le but de notre projet de recherche est d’élucider le rôle joué par l’épissage des introns mineurs dans la régulation de l’expression des gènes et de comprendre ce qui se passe lorsque ce mécanisme est altéré, comme c’est le cas chez les patients présentant des mutations dans l’U4atac, un composant du spliceosome mineur. En effet, plusieurs syndromes développementaux sévères se chevauchant (associant microcéphalie, déficience intellectuelle, retard de croissance, immunodéficience, dysplasie osseuse, …) sont dus à des mutations bialléliques dans RNU4ATAC, le gène de l’U4atac.

Je présenterai nos résultats les plus récents, qui fournissent le premier mécanisme physiopathologique expliquant les syndromes associés à RNU4ATAC, et qui révèlent un lien inattendu entre épissage mineur et épissage majeur.

Khatri D*, Putoux A*, Cologne A, Kaltenbach S, Besson A, Bertiaux E, Guguin J, Fendler A, Dupont MA, Benoit-Pilven C, Qebibo L, Ahmed-Elie S, Audebert S, Blanc P, Rambaud T, Castelle M, Cornen G, Grotto S, Guët A, Guibaud L, Michot C, Odent S, Ruaud L, Sacaze E, Hamel V, Bordonné R, Leutenegger AL, Edery P, Burglen L, Attie-Bitach T, Mazoyer S*, Delous M*. La déficience du composant mineur du spliceosome U4atac snRNA entraîne secondairement des défauts ciliaires chez l’homme et le poisson zèbre. PNAS, 2023, 120(9):e2102569120.

Benoit-Pilven C*, Besson A*, Putoux A, Benetollo C, Saccaro C, Guguin J, Sala G, Cologne A, Delous M, Lesca G, Padgett RA, Leutenegger AL, Lacroix V, Edery P*, Mazoyer S*. Interprétation clinique des variants identifiés dans RNU4ATAC, un gène spliceosomal non codant. PLoS ONE, 2020, 15(7):e0235655.

Cologne A, Benoit-Pilven C, Besson A, Putoux A, Campan-Fournier A, Bober MB, de Die-Smulders CEM, Paulussen ADC, Pinson L, Toutain A, Roifman C, Leutenegger AL*, Mazoyer S*, Edery P*, Lacroix V*. Nouvelles perspectives sur l’épissage mineur – Une analyse transcriptomique de cellules dérivées de patients TALS. RNA, 2019, 25(9), 1130-1149.