Physiopathologie et approches thérapeutiques des myopathies centronucléaires

Description

Résumé Les myopathies centronucléaires et myotubulaires (CNM) sont des myopathies congénitales graves liées à une faiblesse musculaire et souvent à une détresse respiratoire. L’une des principales caractéristiques histopathologiques est la localisation centralisée des noyaux dans les fibres musculaires. Il existe un besoin urgent et non satisfait de thérapie. La plupart des CNM sont causées par des mutations de la lipide phosphatase myotubularine (MTM1), de la protéine de remodelage membranaire amphiphysine (BIN1) ou de la mécanoenzyme dynamine (DNM2) (Gomez-Oca 2021).

Nous avons découvert que MTM1, BIN1 et DNM2 interagissent et fonctionnent ensemble dans le muscle squelettique. En outre, la modulation de leurs niveaux dans des modèles murins de CNM améliore les défauts moteurs et l’histopathologie, soulignant le concept de thérapie croisée, où la modulation d’un gène CNM peut sauver des défauts liés à des mutations dans les autres gènes (Lionello 2019 ; Giraud 2023). Le virus adéno-associé (AAV), les oligonucléotides antisens ou les médicaments peuvent être utilisés pour moduler la fonction des protéines CNM. En outre, nous avons réorienté le tamoxifène, précédemment utilisé dans le cancer du sein, pour améliorer différentes formes génétiques de CNM dans des modèles de souris (Gineste 2023).

Dans l’ensemble, la voie CNM est une voie clé pour le contrôle du positionnement et de la fonction des organites dans le muscle, et une cible thérapeutique susceptible de faire l’objet d’un développement clinique.

Gineste C, Simon A, Braun M, Reiss D, Laporte J. Le tamoxifène améliore la structure et la fonction musculaires dans les myopathies centronucléaires liées à Bin1 et Dnm2. Brain. 2023 Jul 3;146(7):3029-3048. doi : 10.1093/brain/awac489

Giraud Q, Spiegelhalter C, Messaddeq N, Laporte J. La surexpression de MTM1 prévient et inverse la myopathie centronucléaire liée à BIN1. Brain. 2023 Oct 3;146(10):4158-4173. doi : 10.1093/brain/awad251

Gómez-Oca R, Cowling BS, Laporte J. Common Pathogenic Mechanisms in Centronuclear and Myotubular Myopathies and Latest Treatment Advances. Int J Mol Sci. 2021 Oct 21;22(21):11377. doi : 10.3390/ijms222111377

Lionello VM, Nicot AS, Sartori M, Kretz C, Kessler P, Buono S, Djerroud S, Messaddeq N, Koebel P, Prokic I, Herault Y, Romero NB, Laporte J, Cowling BS. La modulation de l’amphiphysine 2 (BIN1) sauve la myopathie centronucléaire MTM1 et prévient les défauts d’adhésion focale. Sci Transl Med. 2019 Mar 20;11(484). doi : 10.1126/scitranslmed.aav1866