Profilage cellulaire unique multimodal de la dystrophie musculaire de Duchenne

Description

Résumé La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est l’une des myopathies dégénératives pédiatriques les plus graves. Dans la phase initiale de la maladie, le muscle est exposé à des cycles continus de dégénérescence et de régénération ; avec le temps, le potentiel de régénération est épuisé et la nécrose prévaut. À ce jour, les déterminants cellulaires et moléculaires responsables de cet épuisement fonctionnel restent largement à caractériser. La réparation des tissus adultes nécessite l’activation de cellules souches résidentes qui peuvent à la fois s’auto-renouveler et générer une descendance différenciée. Pour établir et maintenir leurs propriétés, les cellules souches ont besoin d’interactions constantes avec leur microenvironnement et les cellules voisines qui constituent ensemble la niche. La cellule souche et sa niche forment ensemble l’unité fonctionnelle minimale de la réparation des tissus adultes. Toute perturbation affectant la cellule souche ou les composants moléculaires/cellulaires de la niche aura invariablement un impact sur le potentiel de réparation. Par conséquent, dans le cas de la DMD, les changements qui empêchent l’exécution correcte du processus de réparation doivent se produire soit dans la cellule souche, soit dans sa niche. Nous présentons ici une stratégie spatiale multi-omique pour élucider les déterminants qui interfèrent avec la régénération dans le muscle dystrophique et étudier les interactions entre la niche et les cellules souches. En tirant parti de l’intégration de données multimodales (Spatial transcriptomics, snRNAseq et snATACseq), nous avons évalué les changements dans la composition des types de cellules, leurs relations spatiales et leurs dépendances vis-à-vis d’autres types de cellules, ainsi que l’évolution de leurs interactions respectives. Grâce à notre approche, nous mettons en évidence les changements qui se produisent dans le transcriptome et l’épigénome musculaire au cours de la progression de la maladie dans les régions associées aux lésions, à la régénération et à la dégénérescence. En conclusion, notre étude fournit une carte moléculaire intégrative du muscle dystrophique et jette les bases de futures études visant à identifier de nouveaux biomarqueurs et des approches thérapeutiques potentielles pour promouvoir la régénération musculaire.

La transcriptomique résolue spatialement révèle un groupe fonctionnel répondant à l’innervation dans le muscle squelettique. D’Ercole C., D’Angelo P., Ruggieri V., Proietti D., Sanchez Riera C., Macone A., Bonvissuto D., Sette C., Madaro L. #, Giordani L. #. – Cell Reports 2022

La cartographie unicellulaire à haute dimension révèle de nouvelles populations de cellules résidentes du muscle squelettique. Giordani L, He GJ, Negroni E, Sakai H, Law JY, Siu MM, Wan R, Tajbakhsh S, Cheung TH, Grand FL. – Molecular Cell 2019

Dynamique des états cellulaires des progéniteurs fibro-adipogéniques au cours de la myogenèse et de la dystrophie musculaire. Malecova B, Gatto S, Etxaniz U, Passafaro M, Cortez A, Nicoletti C, Giordani L, Torcinaro A,Bardi MD, Bicciato S, Santa FD, Madaro L, Puri PL.- Nature Comm. 2018

La signalisation STAT3-IL-6 activée par la dénervation dans les progéniteurs fibro-adipogènes favorise l’atrophie des myofibres et la fibrose. Madaro L, Passafaro M, Sala D, Etxaniz U, Lugarini F, Proietti D, Alfonsi MV, Nicoletti C, Gatto S, Bardi MD, Rojas-García R, Giordani L, Marinelli S, Pagliarini V, Sette C, Sacco A, Puri PL. Nat Cell Biol. 2018.

Les microARN spécifiques du muscle comme biomarqueurs de la progression de la dystrophie musculaire de Duchenne et de la réponse aux thérapies. Giordani L*, Sandoná M*, Rotini A, Puri PL, Consalvi S, Saccone V. – Rare Dis. 2014.