L’importine Alpha 3 régit la diaphonie entre les signaux extrinsèques et intrinsèques dans la régénération des nerfs périphériques

Description

Résumé Les neurones sensoriels ont la capacité de croître sur de longues distances et présentent une grande plasticité morphologique au cours de leur développement. En cas de lésion, cette plasticité est réactivée et provoque des douleurs neuropathiques dues à un mauvais guidage des axones et à une ramification excessive. La croissance axonale en cas de blessure est régulée par l’importine alpha 3 (IMPa3). Pour comprendre comment la croissance neuronale provoque la douleur, nous étudions le rôle de l’IMPa3 dans la signalisation rétrograde. Des facteurs extrinsèques tels que les neurotrophines sont libérés sur le site de la lésion du nerf sciatique et déclenchent une signalisation rétrograde qui est transportée par IMPa3 dans le noyau, où elle initie la transcription spécifique à la régénération. Nos données in vitro montrent que la perte d’IMPa3 a de graves conséquences sur la morphologie neuronale, notamment une altération de la croissance neuronale. Nos données RNAseq in vivo après la lésion montrent une signature claire spécifique à la régénération, produisant de nombreux gènes candidats fonctionnellement intéressants en aval d’IMPa3. En utilisant un modèle in vitro d’axotomie, nous validons maintenant ces gènes, en démontrant que la régulation à la baisse de COMP, une protéine de la matrice extracellulaire, peut remédier au déficit de croissance des neurites dans les neurones déficients en IMPa3. Nous cherchons à identifier les facteurs de transcription spécifiques à la régénération qui pilotent l’expression de nos gènes candidats validés, tels que COMP. Ces facteurs de transcription sont des régulateurs putatifs de la régénération et peuvent donc être utilisés dans une approche thérapeutique pour promouvoir la régénération dans le système nerveux périphérique et supprimer la douleur neuropathique.

S Alber, P Di Matteo, MD Zdradzinski, I Dalla Costa, KF Medzihradszky, R Kawaguchi, A Di Pizio, P Freund, N Panayotis, L Marvaldi, E Doron-Mandel, N Okladnikov, I Rishal, R Nevo, G Coppola, SJ Lee, PK Sahoo, AL Burlingame, JL Twiss, M Fainzilber. PTBP1 régule les réponses aux blessures et les voies sensorielles dans les neurones périphériques adultes. Sci Adv. 2023 Jul 28;9(30):eadi0286. doi : 10.1126/sciadv.adi0286. Epub 2023 Jul 28.

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