La dynamique de la chromatine des maladies humaines captée par la solubilité de la chromatine

Description

Résumé La chromatine à l’intérieur du noyau cellulaire acquiert une structure complexe fondamentale pour la fonction du génome. L’organisation tridimensionnelle du génome obéit à des règles strictes qui garantissent l’utilisation correcte du génome et le maintien de l’identité cellulaire. Nous avons développé une nouvelle technique de séquençage à haut débit, l’analyse séquentielle de l’accessibilité des macromolécules (SAMMY-seq) pour étudier les différents niveaux de solubilité de la chromatine. Nous avons présenté nos versions améliorées du protocole, pour récupérer simultanément l’euchromatine et l’hétérochromatine. Nous avons appliqué SAMMY-seq à différentes populations cellulaires, mettant en évidence une organisation cellulaire spécifique de la chromatine. De plus, une analyse bioinformatique adaptée a permis de déterminer les compartiments A et B, grâce à l’identification de domaines distincts. Le cancer primitif de la prostate (CP) a une croissance aléatoire multifocale et une évolution clinique très variable qui confond les dépistages diagnostiques du CP. Il n’existe toujours pas de signatures moléculaires pronostiques fiables pour la stratification des cancers primaires de la prostate. Nous avons analysé l’épigénome de 17 patients chimio-naïfs atteints d’un cancer de la prostate présumé par SAMMY-seq sur des biopsies de la prostate. Une analyse du transcriptome (RNA-seq) a été réalisée en parallèle pour confirmer les effets fonctionnels des altérations de l’épigénome. Nous avons identifié deux sous-groupes d’échantillons de cancer présentant des degrés différents d’altérations de l’architecture 3D de la chromatine, à savoir LDD (Low Degree of Decompartmentalization) et HDD (High Degree of Decompartmentalization). L’analyse de l’expression génétique a révélé une activité protectrice et antitumorale du sous-type HDD associée à des changements dans les compartiments de la chromatine et à la répression transcriptionnelle. Pour distinguer les sous-types HDD et LDD, nous avons dérivé une signature transcriptionnelle de 21 gènes dont la pertinence pronostique sur les patients atteints de cancer de la prostate a été confirmée par de multiples cohortes. Nos données soulignent pour la première fois l’impact de la conformation 3D de la chromatine sur les stades précoces du cancer primaire de la prostate. Nous proposons une signature transcriptionnelle dérivée des compartiments de la chromatine pour la stratification des patients comme un nouvel outil de pronostic à adopter pour les tumeurs de la prostate au moment du diagnostic.

Frittoli E., Palamidessi A., Iannelli F., Zanardi F., Villa S., Barzaghi L., Abdo H., Cancila V., Beznuskenko G.V., della Chiara G., Pagani M., Malinverno C., Bhattacharya D., Pisati F., Yu W., Galimberti V., Bonizzi G., Martini E., Mironov A., Gioia U., Ascione F., Li Q., Havas K., Magni S., Lavagnino Z., Pennacchio F.A., Maiuri P., Caponi S., Mattarelli M., Martino S., d’Adda di Fagagna F., Rossi C., Lucioni M., Tancredi R., Pedrazzoli P., Vecchione A., Petrini C., Ferrari F., Lanzuolo C., Bertalot G., Nader G., Foiani M., Piel M.., Cerbino R., Giavazzi F., Tripodo C. et Scita G. “Tissue fluidification promotes a cGAS/STING-mediated cytosolic DNA response in invasive breast cancer”, Nature Materials 2022 Dec 29.

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