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Olivier Dorchies Université de Genève, Suisse

Description

Résumé La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique rare due à l’absence de dystrophine dans les muscles striés. Les garçons atteints souffrent d’une fonte musculaire progressive. Malgré l’amélioration des soins médicaux, la plupart des patients meurent avant la trentaine en raison d’une insuffisance cardiaque et respiratoire. Depuis près de 40 ans, la DMD fait l’objet d’une recherche préclinique intense, utilisant une variété de modèles de souris dystrophiques qui manquent toutes de dystrophine fonctionnelle : les principales lignées sont mdx, mdx5Cv et, plus récemment, D2.mdx. Des centaines de rapports ont été publiés qui démontrent l’efficacité impressionnante de diverses interventions thérapeutiques chez les souris dystrophiques, ce qui suscite un immense espoir dans les familles touchées par la DMD. Cependant, la plupart de ces thérapies prometteuses se révèlent peu efficaces, voire pas du tout, lors des essais cliniques ultérieurs chez les patients atteints de DMD. À l’heure actuelle, l’absence d’application préclinique à l’application clinique constitue un obstacle majeur au développement d’une thérapie efficace pour la DMD. Il est largement admis que la faible transposition clinique résulte d’un phénotype, d’une progression de la maladie et d’une espérance de vie beaucoup plus faibles chez les souris dystrophiques que chez les patients.

Nous donnerons un aperçu de notre contribution à la pharmacothérapie de la DMD au cours des 20 dernières années. L’accent sera mis sur le tamoxifène, y compris le long parcours préclinique et les résultats de l’essai clinique TAMDMD qui en a découlé. Nous présenterons ensuite nos travaux actuels visant à développer des modèles plus fiables de DMD afin d’obtenir des résultats plus prévisibles dans les essais cliniques. À cette fin, nous explorons le rôle du gène de susceptibilité Ltbp4 : la mutation Ltbp4DEL est naturellement présente dans le fond génétique DBA/2J et on pense qu’elle renforce la fibrose et l’atrophie chez les souris D2.mdx, comme chez les patients atteints de DMD. Cependant, aucun effet n’a été observé après le transfert de Ltbp4DEL dans des souris mdx5Cv sur fond C57BL/6J. Ces résultats remettent en question le rôle de Ltbp4 dans la DMD et sa capacité à aggraver le phénotype des souris.

Parallèlement, nous avons développé la lignée dystrophique FU-5Cv, qui permet de réguler à la baisse l’utrophine (un homologue de la dystrophine régulé à la hausse dans les muscles dystrophiques) dans le muscle squelettique uniquement. Ce modèle présente une altération de la fonction et de la force musculaires, une augmentation de la fibrose et de la fonte musculaire, ainsi qu’une durée de vie plus courte. Tous ces résultats révèlent un phénotype dystrophique aggravé et font de la lignée de souris FU-5Cv un meilleur modèle de DMD. Enfin, nous présenterons la manipulation du promoteur de l’utrophine pour réduire la surexpression de l’utrophine dans les muscles des souris dystrophiques tout en épargnant l’expression dans d’autres tissus et à la jonction neuromusculaire.

Sécurité et efficacité du tamoxifène chez les garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (TAMDMD) : essai de phase 3 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. Henzi BC, Schimdt S, Nagy S, Rubino-Nacht D, Schaedelin S, Putananickal N, Amthor H, Childs A-M, Deconinck N, de Groot I, Horrocks I, Houwen-van Opstal S, Laugel V, Lopez Lobato M, Madruga Garrido M, Nascimento Osorio A, Schara-Schmidt U, Spinty S, von Moers A, Lawrence F, Hafner P, Dorchies OM, Fischer D. Lancet Neurol.22(10):890-899 (2023). doi : 10.1016/S1474-4422(23)00285-5

Comparaisons multi-omiques de différentes formes de myopathies centronucléaires et effets de plusieurs stratégies thérapeutiques. Djeddi S, Reiss D, Menuet A, Freismuth S, de Carvalho Neves J, Djerroud S, Massana-Muñoz X, Sosson AS, Kretz C, Raffelsberger W, Keime C, Dorchies OM, Thompson J, Laporte J. Mol Ther, 29(8):2514-2534 (2021). doi : 10.1016/j.ymthe.2021.04.033

Le tamoxifène dans l’arsenal thérapeutique des maladies neuromusculaires ? . Dorchies OM, Brignol TN. Cah Myol. 19, 25-27 (2019).

Adaptation du tamoxifène, modulateur sélectif des récepteurs d’œstrogènes, au traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne. Gayi E, Neff LA, Ismail HM, Ruegg UT, Scapozza L, Dorchies OM. Chimia (Aarau). 72(4), 238-240 (2018). doi : 10.2533/chimia.2018.238

Le potentiel et les avantages de la réorientation des médicaments existants pour traiter les dystrophies musculaires rares. Ismail HM, Dorchies OM, Scapozza L. Exp Opin Orphan Drugs. 6(4), 259-271 (2018). doi.org/10.1080/21678707.2018.

Le tamoxifène prolonge la survie et atténue les symptômes chez les souris atteintes de myopathie myotubulaire fatale liée à l’X. Gayi E, Neff LA, Massana Muñoz X, Ismail HM, Sierra M, Mercier T, Décosterd LA, Laporte J, Cowling BS, Dorchies OM, Scapozza L. Nat Commun. 9(1), 4848 (2018). doi : 10.1038/s41467-018-07058-4

Le médicament anticancéreux tamoxifène contrecarre la pathologie dans un modèle de souris de la dystrophie musculaire de Duchenne. Dorchies OM, Reutenauer-Patte J, Dahmane E, Ismail HM, Petermann O, Patthey- Vuadens O, Comyn SA, Gayi E, Piacenza T, Handa RJ, Décosterd LA, Ruegg UT. Am J Pathol. 182(2):485-504 (2013). doi : 10.1016/j.ajpath.2012.10.018