L’incorporation de H3.3 dans les loci de gènes spécifiques aux muscles préserve l’identité des cellules myogéniques

Description

Résumé L’architecture de la chromatine a un impact sur l’expression des gènes et définit la spécification des lignées cellulaires. Bien que les processus épigénétiques dans la myogenèse commencent à être dévoilés, le rôle du variant d’histone H3.3, qui est impliqué dans la mémoire épigénétique, est mal compris. En combinant des études utilisant une lignée cellulaire de myoblastes HIRA-KO et le modèle de souris Pax7CreErt2;Hirafl/fl, nous avons montré que les myoblastes et les cellules souches des muscles squelettiques dépourvus de HIRA perdent l’expression de Pax7, Myf5 et Myod1, ce qui est cohérent avec la perte de cellules positives pour PAX7 et la régénération musculaire altérée. Mécaniquement, en l’absence d’HIRA, l’enrichissement en H3.3 dans les régions régulatrices des gènes myogéniques est réduit et corrélé à la perte de la marque histone permissive transcriptionnelle H3K27ac. En outre, la perte d’identité myogénique dans les cellules mutantes HIRA est associée à l’expression atypique de gènes de lignage alternatif, ce qui est lié à l’enrichissement accru de H3K4me3 au niveau des promoteurs. De manière cohérente, HIRA est nécessaire au développement myogénique, avec une diminution des cellules progénitrices musculaires et de la taille des muscles dans les embryons Pax3Cre;Hirafl/fl. Afin d’étudier l’expression des gènes et l’accessibilité des motifs au niveau de la cellule unique, nous avons effectué une analyse multiome (scRNA-seq couplé à scATAC-seq) et observé des groupes distincts de cellules souches musculaires qui répondent différemment dans le contexte de la perte de fonction de HIRA. Dans l’ensemble, nos données démontrent que l’incorporation du nucléosome H3.3 par HIRA protège l’expression des gènes myogéniques et réprime celle des gènes de lignage alternatif.