GDF5 : un traitement potentiel pour les maladies (neuro)musculaires

Description

Résumé Parmi les facteurs impliqués dans l’homéostasie musculaire, le facteur de différenciation de la croissance 5 (GDF5), dont nous avons montré qu’il prévenait la perte de masse musculaire et le déclin de la force liés à l’âge, est de plus en plus important. En effet, nous avons démontré que la surexpression du GDF5 dans le muscle au cours du vieillissement induit un gain de masse musculaire et améliore la connectivité neuromusculaire et la morphologie des plaques d’extrémité. En outre, nous avons présenté la caractérisation des effets cellulaires et moléculaires du GDF5 dans le muscle au cours du vieillissement et montré sa “signature rajeunissante”. Sur la base de cette preuve de concept, nous avons défini une approche thérapeutique de pointe décrivant comment le traitement avec la protéine recombinante GDF5 est capable de contrecarrer la perte de masse musculaire squelettique liée à l’âge chez la souris et pourrait avoir un fort potentiel curatif sur la sarcopénie.

Le GDF5, en raison de ses fonctions dans la régénération musculaire, pourrait également être un bon candidat pour préserver la masse musculaire dans les maladies neuromusculaires telles que la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). La DMD est une maladie mortelle caractérisée par l’absence de dystrophine, qui est essentielle à l’intégrité des fibres musculaires, car son absence entraîne une nécrose musculaire suivie d’une dégénérescence et d’une régénération cycliques. Initialement, la régénération dans la maladie DMD est soutenue par la prolifération et la différenciation des cellules précurseurs du muscle, comme les cellules satellites (CS). Cependant, ces cellules s’épuisent progressivement, rendant la réparation musculaire inefficace et conduisant à un dysfonctionnement musculaire. Parmi les stratégies thérapeutiques développées pour la DMD, des essais cliniques avec l’administration de microdystrophines par AAV (AAV-microDys) sont en cours et les premières données indiquent le potentiel de la thérapie génique comme traitement pour répondre aux besoins non satisfaits de la DMD.

Cependant, ces approches ciblent le muscle en dégénérescence, de sorte que leur succès à long terme dépend fortement du maintien de la masse musculaire le plus longtemps possible. Nous avons étudié le rôle du GDF5 dans la progression de la DMD en utilisant des souris mdx et avons montré que sa surexpression module le processus de régénération et induit l’hyperplasie. Nous proposons d’étudier les avantages d’une combinaison de GDF5 et d’AAV-microdystrophine pour améliorer la thérapie génique en préservant l’intégrité des myofibres et en augmentant la masse musculaire.

Valentina Taglietti, Kaouthar Kef, Iwona Bronisz Budzyńska1, Busra Mirciloglu, Mathilde Rodrigues, Nastasia Cardone, Fanny Coulpier, Baptiste Periou, Christel Gentil, Melissa Goddard, François Jérôme Authier, France Pietri Rouxel, Edoardo Malfatti, Peggy Lafuste, Laurent Tiret et Frederic Relaix Effets d’un supplément de micronutriments multiples à base de lipides sur l’issue de l’accouchement de femmes pré-éclamptiques présentant une insuffisance pondérale : Un essai clinique randomisé. Acta Neuropathologica Communications 2022 10:60 https://doi.org/10.1186/s40478-022-01355-2

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