Rôle des corps nucléaires de la PML et du complexe de chaperons d’histones HIRA dans la régulation de la dynamique de la chromatine

Description

Dans le noyau des cellules eucaryotes, l’ADN s’enroule autour de protéines histones afin de former une structure appelée chromatine. Cette organisation permet de compacter un génome de 2 mètres dans un noyau d’une dizaine de micromètres. Elle permet également la régulation de l’expression des gènes. En effet, la chromatine porte une source d’information dite épigénétique et la modulation de sa structure a des conséquences importantes sur le programme transcriptionnel. Le complexe chaperon d’histones HIRA est impliqué dans le dépôt du variant d’histone H3.3 dans les régions euchromatiniennes et dans les régions dépourvues de nucléosomes, afin d’assurer l’intégrité de la chromatine et de l’épigénétique. Dans des conditions normales, le complexe HIRA se localise de façon homogène dans le noyau cellulaire ; par contre, dans certaines conditions de stress, comme lors d’une inflammation, de l’entrée des cellules en sénescence ou, comme je l’ai montré dans ma thèse, lors de l’induction de cassures double-brin de l’ADN, le complexe HIRA s’accumule avec H3.3 dans des organites sphériques dépourvus de membrane nucléaire appelés corps nucléaires PML. L’impact fonctionnel de cette accumulation est encore mal compris. Au cours de ma thèse, j’ai cherché à comprendre comment et pourquoi le complexe HIRA se localise dans ces organites. En particulier, j’ai cherché à analyser l’impact fonctionnel de cette localisation sur le dépôt de H3.3 dans des régions particulières de la chromatine.

Tout d’abord, j’ai étudié les mécanismes et le rôle de la relocalisation de HIRA au cours de la réponse inflammatoire au traitement par l’interféron de type I (IFN-I), une protéine pro-inflammatoire. Mes travaux ont montré que le complexe HIRA se relocalise à l’intérieur des corps nucléaires de PML d’une manière qui dépend des interactions entre les modifications SUMO et un motif d’interaction SUMO (SIM). De plus, j’ai montré que le complexe HIRA et les corps nucléaires PML sont importants dans la régulation de l’expression des gènes stimulés par l’IFN-I (ISG), en participant à l’incorporation du variant d’histone H3 .3 dans ces loci génétiques. Leur action pourrait permettre un meilleur contrôle de la réponse inflammatoire afin d’en assurer l’homéostasie. Dans un deuxième temps, je me suis intéressée à la relocalisation de HIRA au sein des corps nucléaires de PML induite par les cassures double-brin, jamais décrite auparavant. J’ai montré que cette relocalisation est indépendante de la signalisation de l’IFN-I et dépend probablement de la signalisation en réponse aux dommages de l’ADN. Le recrutement de HIRA dépend également des interactions SIM-SUMO. Il est intéressant de noter que le complexe HIRA dans les corps nucléaires de PML se juxtapose près des sites de dommages, ce qui pourrait servir à incorporer de nouvelles histones après la réparation et assurer ainsi le rétablissement de la structure de la chromatine.