Populations neuronales et gènes impliqués dans la toxicomanie

Description

Résumé

Les processus motivationnels sont sous l’influence critique de la partie ventrale des ganglions de la base, comprenant plusieurs noyaux interconnectés (striatum, globus pallidus et aire tegmentale ventrale (ATV)). Les drogues addictives augmentent les niveaux extracellulaires de DA dans le striatum ventral, le Nucleus Accumbens (NAc), et partagent cette capacité malgré des propriétés pharmacologiques et des mécanismes d’action variés. Un objectif majeur dans le domaine de la toxicomanie a été de découvrir les mécanismes moléculaires qui sous-tendent les neuroadaptations associées à la toxicomanie. On a émis l’hypothèse que l’un de ces mécanismes était la régulation de l’expression des gènes7, et de nombreuses études ont mis en évidence une modification de l’expression des gènes dans le NAc. Nous avons découvert que Maged1 (Melanoma antigenes d1) joue un rôle obligatoire dans les comportements liés à la toxicomanie chez BG. Les souris dépourvues de Maged1 sont insensibles aux effets comportementaux de la cocaïne, évalués par la sensibilisation locomotrice, la préférence de place conditionnée (CPP) et l’auto-administration de drogue. Des expériences électrophysiologiques sur des tranches de cerveau et des souris KO conditionnelles ont démontré que Maged1 est essentiel pour la neurotransmission cortico-accumbale. En outre, l’expression de Maged1 dans le cortex préfrontal et l’amygdale, mais pas dans les neurones dopaminergiques ou striataux, est nécessaire pour la libération extracellulaire de DA induite par la cocaïne dans le NAc, ainsi que pour la sensibilisation comportementale et l’effet aigu de la cocaïne induits par la cocaïne, respectivement. Ce travail identifie Maged1 comme une molécule critique impliquée dans les processus cellulaires de la BG et les modèles comportementaux de la dépendance. J’ai d’abord appris la biologie moléculaire et la biochimie pendant mon doctorat pour déchiffrer le rôle de la membrane plasmique H+-ATPase dans la levure et les plantes (P.I. Pr André Goffeau). Ensuite, j’ai appris la neurobiologie moléculaire, la transgénèse chez la souris, la PCR sur cellule unique en travaillant sur la physiologie des nAChRs dans la NMJ et dans les neurones catécholaminergiques pendant mon stage postdoctoral à l’Institut Pasteur de Paris (P.I. Pr Jean-Pierre Changeux). Depuis 16 ans, mon intérêt principal est l’étude des rôles des populations neuronales et des gènes dans la physiopathologie des ganglions de la base (BG), principalement dans des modèles neuropsychiatriques et dans le striatum. Notre programme est basé sur notre capacité à cibler et manipuler génétiquement et spécifiquement les deux populations de neurones de projection striatale (SPN) afin d’évaluer leurs contributions ou la contribution de gènes spécifiques dans les SPN à divers comportements. Mon groupe a été le premier à démontrer in vivo que les SPN de la voie indirecte de la BG ont un effet inhibiteur sur la locomotion et la préférence pour les drogues et sont nécessaires à la sensibilisation aux drogues et à l’effet cataleptique des antipsychotiques grâce à un ciblage génétique approprié de cette population. Je suis actuellement directeur de recherche au FRS-FNRS en Belgique à Bruxelles et président élu de la Société belge des neurosciences.