La dystrophie musculaire de Duchenne, une maladie du développement

Description

Résumé

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une myopathie monogénique récessive liée au chromosome X. Les mutations du gène de la dystrophine entraînent une fonte musculaire progressive mais sévère. Les mutations du gène de la dystrophine entraînent une fonte musculaire progressive et sévère, la mort survenant vers 30 ans. Les garçons atteints de DMD sont actuellement diagnostiqués vers l’âge de 4 ans, âge auquel les muscles ont déjà souffert. De plus, aucun traitement ne peut actuellement arrêter cette maladie et l’efficacité des thérapies humaines visant à restaurer l’expression de la dystrophine reste trop faible. Notre groupe a identifié Dp412e, une isoforme embryonnaire de la dystrophine, ce qui nous a amenés à étudier la DMD au cours du développement du muscle squelettique en la modélisant avec des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC). Notre étude multi-omique de la dynamique de différenciation plaide fortement en faveur d’une manifestation développementale précoce de la DMD dont l’apparition est déclenchée avant l’entrée dans le compartiment musculaire squelettique, où les mitochondries jouent un rôle initial et où la fibrose est une caractéristique cellulaire intrinsèque des cellules musculaires squelettiques. Elle démontre également que les hiPSCs 1) récapitulent les étapes clés du développement, permettant l’identification de marqueurs précoces de la maladie ; 2) conviennent à l’étude de la myogenèse squelettique chez l’homme, dans des contextes sains et pathologiques ; et 3) sont compatibles avec des expériences à haut débit, augmentant ainsi la capacité de criblage de médicaments.