L’altération de KCC2 entraîne un dysfonctionnement du réseau neuronal et des pathologies neurodéveloppementales

Description

Résumé Au cours de la dernière décennie, j’ai consacré mes recherches à l’étude de la structure, de la fonction et de l’importance physiologique de KCC2, un co-transporteur K+,Cl- restreint aux neurones. KCC2 joue un rôle critique dans l’établissement de l’i neuronal et le contrôle de la force inhibitrice de la neurotransmission du GABA et de la glycine. Le dysfonctionnement du KCC2 entraîne un déséquilibre de l’i, une modification de l’action inhibitrice du GABA et la formation de différents types d’épilepsie. Un certain nombre d’études récentes attribuent également un rôle important à l’i neuronal modifié dans l’étiologie de plusieurs maladies neurodéveloppementales, y compris les troubles du spectre autistique (TSA), la schizophrénie et le syndrome de Rett. Cependant, aucune étude n’a encore établi de lien de causalité direct entre l’homéostasie perturbée du Cl- et la pathologie. Pour mieux comprendre le rôle du Cl- dans la formation des troubles neurodégénératifs, nous recherchons des mutations rares de KCC2 associées à des maladies et explorons les conséquences fonctionnelles de ces mutations à l’aide de différents modèles in vitro et animaux. Par exemple, nous avons découvert que les souris présentant des mutations fonctionnelles importantes de KCC2 ont des neurones modifiés, ce qui entraîne des changements dans les circuits neuronaux et est associé à un comportement social anormal. Ainsi, le dysfonctionnement de KCC2 lui-même peut conduire à la NDD. La régulation de KCC2 constitue donc une cible thérapeutique attrayante.

Friedel P, Kahle KT, Zhang J, Hertz NT, Pisella LI, Buhler E, Schaller F, Duan J, Khanna AR, Bishop PN, Shokat KM & Medina I (2015). La phosphorylation inhibitrice régulée par WNK1 du cotransporteur KCC2 maintient l’action dépolarisante du GABA dans les neurones immatures. Sci Signal 8, 23-26. Friedel P, Ludwig A, Pellegrino C, Agez M, Jawhari A, Rivera C & Medina I (2017). Un nouveau point de vue sur le rôle des queues intracellulaires dans la livraison de surface du cotransporteur potassium-chlorure KCC2. eNeuro 2, 1-19. Medina I, Friedel P, Rivera C, Kahle KT, Kourdougli N, Uvarov P & Pellegrino C (2014). Vue actuelle sur la régulation fonctionnelle du cotransporteur neuronal K+-Cl- KCC2. Front Cell Neurosci 8, 1-18. Pisella LI, Gaiarsa J-L, Diabira D, Zhang J, Khalilov I, Duan J, Kahle KT & Medina I (2019). Une régulation altérée de la phosphorylation de KCC2 conduit à un dysfonctionnement du réseau neuronal et à une pathologie neurodéveloppementale. Sci Signal 12, 0300.