Architecture du génome et maladies : le paradigme 16p11.2

Description

Résumé

Les modifications du nombre de copies dans la région 16p11.2 contribuent de manière significative aux traits neuropsychiatriques. Outre le CNV BP4-BP5 de 600 kb (point de rupture) que l’on trouve chez 1 % des personnes atteintes de troubles du spectre autistique et de schizophrénie et dont le réarrangement entraîne des défauts réciproques dans la taille de la tête et le poids corporel, un second CNV BP2-BP3 distal de 220 kb est également un moteur puissant de pathologies neuropsychiatriques, anatomiques et métaboliques. Ces deux régions de 16p11.2 sujettes aux CNVs sont réciproquement engagées dans des boucles chromatiniennes complexes et des changements d’expression concomitants, ainsi que dans des interactions génétiques entre les gènes cartographiés dans les deux intervalles, ce qui laisse supposer une relation fonctionnelle entre les gènes de ces régions qui pourrait être pertinente pour le pathomécanisme. Ces délétions et duplications pathogènes récurrentes sont médiées par un ensemble complexe de duplications segmentaires hautement identiques et directement orientées. Cette architecture prédisposant à la maladie résulte de duplications récentes et spécifiques à l’Homo sapiens (c’est-à-dire absentes chez Neandertal et Denisova) d’un segment comprenant le gène BOLA2, le dernier d’une série de changements génomiques qui ont restructuré la région de façon spectaculaire au cours de l’évolution des hominidés. Nos résultats montrent que BOLA2 participe à l’homéostasie du fer et qu’un dosage plus faible est associé à l’anémie. Ces données mettent en évidence un rôle adaptatif potentiel de l’expansion spécifique à l’homme de BOLA2 dans l’amélioration du métabolisme du fer. Enfin, nous avons combiné le phénotypage des porteurs d’une variante rare à 16p11.2, la randomisation mendélienne et la modélisation animale pour identifier le gène causal dans un locus d’une étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) pour l’âge de la ménarche. Notre approche interdisciplinaire a permis de surmonter l’incapacité récurrente des études d’association à l’échelle du génome à relier un locus de susceptibilité au(x) gène(s) causal(aux).