Réarrangement chromosomique complexe : de la caractérisation moléculaire précise aux conséquences fonctionnelles

Description

La cytogénétique humaine est une discipline qui vise à étudier la structure et la fonction des chromosomes de notre espèce. Au début des années 2010, le séquençage du génome a révélé des réarrangements chromosomiques d’une complexité encore inconnue, appelés chromoanagenèse. Bien qu’une proportion significative des génomes tumoraux présente de telles anomalies, les descriptions de cas constitutionnels sont rares et les mécanismes sous-jacents mal compris. Nous rapportons ici le séquençage du génome de 20 nouveaux cas de chromoanagenèse constitutionnelle (6 équilibrés et 14 déséquilibrés), constituant la plus grande cohorte à ce jour. Chez plusieurs patients, des loci de moins d’une kilobase apparaissent plusieurs fois dans le chromosome remanié dans ce que nous appelons un “hub”. L’analyse de la distribution des points de cassure de ces chromoanagénèses et de celles de la littérature a montré que la réplication tardive de la chromatine était le principal “facteur de risque” de cassure chromosomique. Ce résultat apporte une démonstration orthogonale de l’hypothèse de la condensation prématurée d’un chromosome à l’origine de ces réarrangements et montre pour la première fois une origine commune des chromoanagénèses constitutionnelles et tumorales. En même temps, la distribution des points de cassure des réarrangements simples semble être biaisée vers le centre du noyau, ce qui ouvre d’importantes voies de recherche. Pour mieux comprendre les conséquences de ces remaniements complexes sur le fonctionnement du génome, nous avons étudié le transcriptome des 6 chromoanagenèses équilibrées. Nous n’avons pas détecté de dérégulation massive du génome. Même localement, près des points de cassure, il ne semble pas y avoir de dérégulation de l’expression des gènes, ce qui soulève à nouveau des questions importantes sur les mécanismes de “résistance” aux variants structuraux.

La détection des réarrangements chromosomiques n’est (presque) plus limitée par la technologie (short-read, long-read, linked-read sequencing, optical mapping). La compréhension des mécanismes à leur origine, la connaissance de leur pathogénicité et plus généralement la maîtrise de la biologie des génomes sont les nouvelles limites à la corrélation génotype/phénotype. En étudiant la chromoanagenèse, un transcrit de fusion exceptionnel chez un patient hémophile et en décrivant des éléments transposables mal connus (rétrocopies), nous apportons de nouvelles informations importantes dans ce domaine.