Interaction entre le récepteur des glucocorticoïdes et la protéine kinase activée par l’AMP dans les macrophages pendant la régénération du muscle squelettique

Description

Le muscle squelettique se régénère ad integrum après une blessure aiguë stérile grâce aux cellules satellites (cellules souches musculaires). L’inflammation, et notamment les macrophages, joue un rôle important dans ce processus. Juste après la blessure, les monocytes infiltrent le tissu à partir du sang et se transforment en macrophages pro-inflammatoires associés à des lésions. Ces macrophages phagocytent les débris musculaires et favorisent la prolifération des cellules souches musculaires. Ensuite, les macrophages changent de phénotype pour adopter un profil anti-inflammatoire réparateur et favorisent la différenciation, la fusion et la croissance des myofibres des cellules souches musculaires. Cette séquence du profil des macrophages est essentielle pour une régénération efficace des muscles squelettiques. Le laboratoire a montré que ce changement de phénotype dépend de l’AMP kinase (AMPK)α1, un capteur énergétique majeur dans la cellule qui contrôle le métabolisme cellulaire. Par ailleurs, les glucocorticoïdes sont utilisés depuis des décennies pour leurs effets anti-inflammatoires sur l’inflammation. Leurs actions sont médiées par le récepteur des glucocorticoïdes qui induit ou réprime l’expression des gènes par liaison directe ou indirecte à l’ADN. Comme l’AMPKα1 et les glucocorticoïdes induisent des effets anti-inflammatoires similaires sur les macrophages, nous avons émis l’hypothèse que ces 2 voies pourraient être interconnectées dans les macrophages pour permettre la résolution de l’inflammation et la réparation musculaire. Les données d’un modèle in vitro de lésion du muscle squelettique utilisant des macrophages dérivés de la moelle osseuse ont montré que : i) les glucocorticoïdes induisent la phosphorylation de l’AMPK ; ii) l’AMPKα1 est nécessaire pour l’acquisition fonctionnelle du phénotype anti-inflammatoire induit par les glucocorticoïdes. En effet, les macrophages déficients en AMPKα1 n’ont pas changé de phénotype et n’ont pas soutenu la myogenèse. Des expériences in vivo utilisant des souris LysMCre/+;AMPKα1fl/fl dans lesquelles l’AMPKα1 est déplacé uniquement dans les cellules myéloïdes, ont montré que l’AMPK macrophagique conduisait les effets bénéfiques des glucocorticoïdes au cours de la régénération du muscle squelettique. Inversement, en l’absence d’AMPK dans les macrophages, les glucocorticoïdes induisent une régénération musculaire retardée et des modifications dans la maturation des myofibres, évaluées par l’altération de l’expression de la chaîne lourde de myosine. Dans l’ensemble, ces données montrent que les glucocorticoïdes ont besoin de l’AMPKα1 dans les macrophages pour la résolution de l’inflammation et une régénération efficace du muscle squelettique.