Effets thérapeutiques de l’inhibition de HDAC6 dans les neuropathies périphériques et la sclérose latérale amyotrophique (SLA)

Description

Résumé Les recherches de Ludo se concentrent sur la cause, le mécanisme et les options de traitement des maladies neurodégénératives. Il étudie en particulier la sclérose latérale amyotrophique (SLA, maladie de Lou Gehrig) et sa relation avec la démence frontotemporale, ainsi que la maladie de Charcot-Marie-Tooth (une neuropathie périphérique axonale). À cette fin, il réalise des études génétiques, étudie des modèles in vitro et des modèles de mouches à fruits, de poissons, de souris et de rats, et mène un programme intensif de recherche clinique. Son objectif est de traduire les résultats des études génétiques et animales en biomarqueurs et en stratégies de traitement. Son groupe a contribué de manière significative au développement de modèles de motoneurones in vitro (y compris les motoneurones dérivés de l’iPSC). Le modèle de poisson pour la SLA qu’il a mis au point a été utilisé par de nombreux autres groupes et a permis des criblages génétiques pour l’identification de modificateurs. Ces activités de recherche ont donné lieu à de nombreux articles dans des revues de premier plan.

Les inhibiteurs d’HDAC6 inversent la perte axonale dans un modèle murin de la maladie de Charcot-Marie-Tooth induite par le mutant HSPB1. Nature Medicine, 17 (8), 968-974. van Outryve d’Ydewalle, C., Krishnan, J., Chiheb, D., Van Damme, P., Irobi, J., Kozikowski, A.P., Vanden Berghe, P., Timmerman, V., Robberecht, W., Van Den Bosch, L. (2011).

L’inhibition de HDAC6 inverse les défauts de transport axonal dans les motoneurones dérivés de patients FUS-ALS. Nature Communications. Guo, W., Naujock, M., Fumagalli, L., Vandoorne, T., Baatsen, P., Boon, R., Ordovás, L., PATEL, S., Welters, M., Vanwelden, T., Geens, N., Tricot, T., Benoy, V., Steyaert, J., Lefebvre-Omar, C., Boesmans, W., Jarpe, M., Sterneckert, J., Wegner, F., Petri, S., Bohl, D., Vanden Berghe, P., Robberecht, W., Van Damme, P., Verfaillie, C., Van Den Bosch, L. (2017).

L’inhibition de HDAC6 inverse les défauts de transport axonal dans les motoneurones dérivés de patients FUS-ALS. Nature Communications, 8 (1), Art.No. ARTN 861. Guo, W., Naujock, M., Fumagalli, L., Vandoorne, T., Baatsen, P., Boon, R., Ordovás, L., PATEL, S., Welters, M., Vanwelden, T., Geens, N., Tricot, T., Benoy, V., Steyaert, J., Lefebvre-Omar, C., Boesmans, W., Jarpe, M., Sterneckert, J., Wegner, F., Petri, S., Bohl, D., Vanden Berghe, P., Robberecht, W., Van Damme, P., Verfaillie, C., Van Den Bosch, L. (2017).

HDAC6 est une cible thérapeutique dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth induite par le mutant GARS. Brain, 141 (3), 673-687 Benoy, V., Van Helleputte, L., Prior, R.C., d’Ydewalle, C., Haeck, W., Geens, N., Scheveneels, W., Schevenels, B., Vanden Berghe, P., Van Damme, P., Robberecht, W., Van Den Bosch, L. (2018).

L’inhibition de l’histone désacétylase 6 (HDAC6) protège contre les neuropathies périphériques induites par la vincristine et inhibe la croissance tumorale. Neurobiology of Disease, 111, Art.No. S0969-9961(17)30267-X, 59-69. Van Helleputte, L., Kater, M., Cook, D.P., Eykens, C., Rossaert, E., Haeck, W., Jaspers, T., Geens, N., Vanden Berghe, P., Gysemans, C., Mathieu, C., Robberecht, W., Van Damme, P., Cavaletti, G., Jarpe, M., Van Den Bosch, L. (2018).

Human motor units in microfluidic devices are impaired by FUS mutations and improved by HDAC6 inhibition. bioRxiv Dittlau, K.S., Krasnow, E., Fumagalli, L., Vandoorne, T., Baatsen, P., Kerstens, A., Giacomazzi, G., Pavie, B., Sampaolesi, M., Van Damme, P., Van Den Bosch, L. (2020).

L’inhibition de HDAC6 rétablit la pathologie TDP-43 et les défauts de transport axonal dans les motoneurones humains présentant des mutations TARDBP. EMBO JOURNAL, 40 (7), Art.No. ARTN e106177. doi : 10.15252/embj.2020106177 Open Access. Fazal, R., Boeynaems, S., Swijsen, A., De Decker, M., Fumagalli, L., Moisse, M., Vanneste, J., Guo, W., Boon, R., Vercruysse, T., Eggermont, K., Swinnen, B., Beckers, J., Pakravan, D., Vandoorne, T., Vanden Berghe, P., Verfaillie, C., Van den Bosch, L., Van Damme, P. avec Van den Bosch, L. (corresp. auteur), Van Damme, P. (corresp. auteur) (2021).

Les astrocytes dérivés de hiPSC FUS-ALS altèrent les unités motrices humaines par des mécanismes de gain de toxicité et de perte de support. Katarina Stoklund Dittlau, Lisanne Terrie, Pieter Baatsen4, Axelle Kerstens, Lim De Swert, Rekin’s Janky, Nikky Corthout, Pegah Masrori, Philip Van Damme, Poul Hyttel, Morten Meyer, Lieven Thorrez, Kristine Freude et Van Den Bosch Ludo.(2023)