Rôle pléiotropique de la signalisation calcique mitochondriale dans le muscle squelettique

Description

Résumé Le second messager Ca2+ régule un large répertoire de processus cellulaires. Lors de stimuli physiologiques, les mitochondries des muscles squelettiques accumulent rapidement et efficacement le Ca2+ dans leur matrice par une voie électrogène, qui repose sur la force motrice d’un gradient électrochimique abrupt. Un pic important de mt se produit dynamiquement parallèlement aux augmentations de cyt induites par les agonistes, grâce à l’activité de l’uniporteur de calcium mitochondrial (MCU), le canal hautement sélectif responsable de l’accumulation mitochondriale de Ca2+. Le MCU régule positivement la taille des myofibres dans des conditions physiologiques et contrecarre la perte pathologique de la masse musculaire squelettique. En outre, la délétion de MCU spécifique au muscle squelettique inhibe l’absorption mitochondriale de Ca2+, altère la force musculaire et la performance à l’exercice. Le rôle crucial du Ca2+ mitochondrial ne se limite pas aux fibres musculaires. En effet, nous avons découvert que MCUb, qui fait partie du complexe MCU et régule négativement l’entrée de Ca2+ dans les mitochondries, est fortement exprimé dans les macrophages pendant la régénération du muscle squelettique. Des expériences in vitro et in vivo ont démontré que l’absence de MCUb affecte les macrophages qui passent d’un profil M1 à un profil M2. En accord avec le rôle pro-régénérateur de M2, nous avons trouvé que les muscles régénérants des souris MCUb KO, montrent une diminution du niveau d’expression des facteurs de transcription régulateurs de la myogénèse et une altération de la reconstitution de l’architecture musculaire après un dommage. De plus, des expériences de co-culture ont démontré que le milieu conditionné par des macrophages M2 MCUb KO diminue drastiquement la différenciation des cellules satellites. Nous étudions actuellement le rôle du Ca2+ mitochondrial sur l’homéostasie des cellules satellites. Nos résultats préliminaires montrent que l’expression de la sous-unité formant le pore MCU ne change pas entre les cellules quiescentes et les cellules activées, alors que nous avons observé une tendance à l’augmentation de la sous-unité dominante négative MCUb et du gatekeeper MICU2, et une tendance à la diminution du modulateur positif du canal MICU1 lors de l’activation. De plus, pour comprendre si la prolifération et la différenciation des cellules satellites sont sensibles à l’homéostasie mitochondriale du Ca2+, nous générons un modèle de souris où l’expression de MCU est inhibée spécifiquement dans les cellules satellites. Nous allons bientôt caractériser sa capacité de régénération musculaire, son homéostasie calcique et effectuer des analyses transcriptomiques.

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