Implication de l’axe SETDB1-HUSH-MORC2 dans le contrôle de la latence du virus de l’herpès simplex 1

Description

Le corps humain est colonisé par de nombreux micro-organismes commensaux formant le microbiote humain. Le microbiote humain est désormais reconnu comme un acteur essentiel de la santé et de la physiologie de son hôte. Les efforts visant à décrire le microbiote humain se sont concentrés sur sa composante bactérienne, mais il est de plus en plus évident que de nombreux virus font également partie du microbiote humain. La composante virale du microbiome humain introduit donc une notion plus récemment acceptée, celle du virome humain, qui correspond à l’ensemble des virus détectés chez l’homme. Parmi ces virus, on retrouve la famille des Herpesvirus et en particulier le virus de l’herpès simplex 1 (HSV-1). Ce virus persiste dans l’organisme hôte sous forme latente au sein des ganglions trigéminés innervant le visage. Cette latence est caractérisée par l’absence de réplication du virus lors de l’infection initiale, ce qui se traduit par une répression transcriptionnelle du génome viral sous la pression de la réponse antivirale intrinsèque. Cependant, les épisodes de réactivation sont très fréquents. Cette réactivation entraîne des manifestations cliniques variables dans le système nerveux périphérique et central, avec des degrés de gravité croissants allant de la simple atteinte épithéliale du visage comme les boutons de fièvre, à la kératite qui peut conduire à la cécité, mais aussi à l’encéphalite fulminante ou encore être un facteur de risque de la maladie d’Alzheimer.

L’établissement de la latence du HSV-1 est contrôlé par les corps nucléaires de la PML (PML NBs), mais leur implication exacte reste incertaine. L’une des principales caractéristiques de la latence du virus est l’interaction entre le génome viral et les PML NBs, qui forment des structures appelées PML-NBs contenant de l’ADN viral (vDCP NBs). L’utilisation d’un modèle d’infection de fibroblastes humains primaires, qui imite la formation des NBs vDCP, combinée à une approche immuno-FISH, a permis de montrer que les NBs vDCP contiennent l’entité SETDB1-HUSH-MORC2. Des expériences de ChIP- qPCR ont démontré l’implication de cet axe dans la latence du génome HSV-1 via le dépôt de la marque chromatinienne : triméthylation de la lysine 9 de l’histone 3 (H3K9me3). Des expériences de déplétion des différents composants de cette entité ont montré son implication dans le maintien de la latence du HSV-1, y compris dans des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (huiPSDN). Enfin, cette étude a révélé que l’axe SETDB1-HUSH-MORC2 est un facteur de restriction du HSV-1 au niveau épigénétique.